近年では、 ジヒドロミリセチン (DHM)、幅広い生物学的活性を持つフラボノイド化合物として、抗酸化、抗炎症、抗糖尿病、抗腫瘍における潜在的な効果について広く研究されています。特に、2 型糖尿病 (T2DM) の制御における DHM の作用機序は、多数の研究によって裏付けられています。この記事では、DHM の作用メカニズムとその展望について説明します。抗糖尿病用途.
ジヒドロミリセチンの作用の分子機構
1. 標的予測とタンパク質間相互作用ネットワーク (PPI)
抗糖尿病におけるDHMの可能性を明らかにするために、研究者らはスイスの標的予測データベースを使用してDHMの72の潜在的な標的を選別し、T2DMの関連標的分析と組み合わせて、メカニズムにとって重要な35の共通標的を取得した。糖尿病におけるDHMの作用について説明します。さらにタンパク質間相互作用ネットワーク解析 (PPI) により、DHM が影響を与える 35 の標的が 168 の接続エッジを介して相互作用し、機能的に活性なネットワークを構築していることが示されました。このネットワークのコアタンパク質には、MAPK14、PPARG、VEGFA が含まれており、これらは T2DM の発生と発症に密接に関連しています。
PPI ネットワークは、DHM が主要なタンパク質の相互作用に影響を与えることで糖尿病関連の生物学的プロセスとシグナル伝達経路を妨害し、それによって血糖値を調節する効果を達成できることを示しています。
2. ネットワーク薬理学に基づく GO 濃縮と KEGG 経路解析
GO 濃縮分析により、DHM には、遺伝子発現の負の制御、MAP キナーゼ活性の正の制御、血管新生などを含む、T2DM において複数の重要な生物学的プロセス (BP) があることが明らかになりました。さらに、分子機能 (MF) の観点から、DHM は酵素結合とタンパク質のホモ二量化を有することも示しました。細胞成分（CC）の観点から見ると、DHM の役割は細胞外マトリックスと受容体複合体に集中しており、これは DHM が細胞の構造と機能の調節に潜在的な役割を果たしていることを示しています。
KEGG 経路分析の結果、DHM は、PI3K-Akt シグナル伝達経路、IL-17 シグナル伝達経路、HIF-1 シグナル伝達経路など、糖尿病の病態に関連する複数の経路で有意に豊富であることが示されました。これらの経路の活性は、インスリンシグナルの伝達、炎症反応の調節、細胞代謝およびその他の生物学的プロセスにとって極めて重要であり、抗糖尿病におけるDHMの可能性をさらに裏付けています。
3. コンポーネント-ターゲット-疾患-経路ネットワーク分析
「コンポーネント-ターゲット-疾患-経路」ネットワークを構築することにより、DHM と糖尿病の主要な経路とターゲットがより直観的に表示されます。 MAPK14、PPARG、VEGFA などの DHM の主要なターゲットは、MAPK シグナル伝達経路、PI3K-Akt シグナル伝達経路、内分泌抵抗性経路など、複数の糖尿病関連経路に関与していることが判明しました。これらの標的は、細胞増殖、抗酸化反応、抗炎症反応の調節において中心的な役割を果たし、DHM の抗糖尿病メカニズムを強力にサポートします。
このネットワークでは、MAPK シグナル伝達経路と PI3K-Akt シグナル伝達経路が、DHM が糖尿病の経過に影響を及ぼす重要な経路であると考えられています。具体的には、MAPK 経路は細胞の増殖と分化、および抗酸化ストレス応答において重要な調節役割を果たしますが、PI3K-Akt 経路はインスリンのシグナル伝達に直接関連しており、グリコーゲン合成、細胞生存、グルコース取り込みを効果的に調節できます。
糖尿病マウスに対するジヒドロミリセチンの生理学的および生化学的影響
動物実験では、DHM は糖尿病モデルマウス (db/db マウスなど) に対して顕著な血糖降下効果を示しました。 DHM 治療後、マウスの血糖値は大幅に低下しました (p<0.001), and the levels of total cholesterol (TC), triglycerides (TG) and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in their serum were significantly reduced (p<0.0001), while the level of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) was increased. These results show that DHM has a significant improvement effect on the lipid profile and metabolic disorders of diabetic mice.
さらに、DHM は肝臓の酸化ストレス指標 (ALT、AST、ROS レベル) を大幅に低下させ、抗酸化酵素 GSH-Px のレベルを増加させることにより、糖尿病関連の肝障害も軽減しました。これらの効果は、DHM が糖尿病マウスの酸化ストレス反応を効果的に軽減し、肝機能を保護できることを示しています。
遺伝子発現への影響
遺伝子発現データはさらに、DHM が糖尿病マウスの肝臓における複数の代謝関連遺伝子の発現を有意に調節できることを示しました。 DHM は、炎症誘発性遺伝子の発現を阻害し、抗酸化遺伝子の発現を増強することにより、マウスの代謝状態を改善しました。高用量の DHM は、特定の代謝遺伝子 (VEGFA や MAPK14 など) の発現制御において顕著な用量依存性を示し、DHM が代謝遺伝子に対して強力な制御能力を持っていることを示しています。
PI3K/AKTおよびMAPKシグナル伝達経路におけるジヒドロミリセチンの双方向制御
PI3K/AKT および MAPK シグナル伝達経路の研究を通じて、DHM が PI3K/AKT シグナル伝達経路を活性化し、MAPK シグナル伝達経路を阻害できることが判明しました。この双方向の調節が抗糖尿病効果の鍵となります。糖尿病マウスの肝臓組織において、DHM は PI3K/AKT シグナル伝達経路における AKT タンパク質の発現を大幅に上方制御し、それによりグルコース取り込みを増強し、インスリン感受性を改善しました。同時に、DHM は MAPK 経路の MEK タンパク質を下方制御し、糖尿病関連の炎症反応を阻害する可能性があることを示しました。
PI3K/AKT シグナル伝達経路の活性化はグルコースの取り込みと利用の増加に役立ちますが、MAPK シグナル伝達経路の阻害は炎症誘発性因子の放出を減らすことができます。この二重の調節は、糖尿病患者の血糖コントロール、炎症反応の抑制、代謝バランスにとって非常に重要です。
分子ドッキング解析
分子ドッキング分析により、DHM が主要な標的タンパク質、特に MMP9、MAPK14、VEGFA などの標的と強い親和性を有することがさらに示されました。これらの標的への DHM の結合は、細胞外マトリックスの分解を阻害し、炎症反応を調節し、血管新生を促進するのに役立ち、それによって糖尿病の病状の改善に役立ちます。
これらの標的に対する DHM の結合部位は、それぞれ ALA{{0}} および LEU-243 などのアミノ酸残基上にあり、結合エネルギーは -10.2 kcal/mol です。 -7.0 kcal/mol。これらの高親和性結合部位は、糖尿病関連標的の制御における DHM の潜在的な役割をさらに検証します。
参考文献: Wen, X. LV、C。周、R.王、Y。周、X。 Qin, S. ネットワーク薬理学、分子ドッキング、およびトランスクリプトミクスに基づく 2 型糖尿病に対するジヒドロミリセチンの治療効果の根底にある分子機構。食品 2024、13、344。https://doi.org/10.3390/foods13020344
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